交通管制
核传输并不是你想象的那样
伊丽莎白·艾利森在谈论自己的工作时，有时甚至连科学家也会感到困惑。
“有一次在一个聚会上，我告诉别人我在核运输领域工作，”艾莉森说。“他在布鲁克海文国家佳博体育工作，他说，‘嘿，我们在做同样的事情。’我说，‘哦，不。我们不是。”
艾莉森的佳博体育，在三楼William & 玛丽新成立的综合科学中心的研究员，研究了一种被称为甲状腺激素受体的“信使”蛋白的细胞内移动。“核运输”中的“核”指的是细胞核，而不是核能。
“细胞中有两个主要区域。有细胞核，那里有所有的遗传信息，还有细胞质，那里发生各种代谢活动，”艾莉森解释说。“我们对细胞质和细胞核之间运动的机制很感兴趣。”艾利森是威廉玛丽学院的玛格丽特·汉密尔顿生物学教授和生物系主任，她把自己的工作称为“交通管制”。
进入原子核的旅程
甲状腺激素受体是艾莉森佳博体育观察的载体。和其他蛋白质一样，它在细胞质中合成。然后，为了完成它的工作，它需要进入细胞核，通过包围细胞核的双层膜的孔复合物。一旦安全进入细胞核，甲状腺激素受体就可以开始进行开启和关闭基因的重要工作。
“我们正在研究这种蛋白质是如何到达它需要的地方以发挥作用的，”Allison说，“以及在某些疾病情况下，它是如何错位的。”当甲状腺激素受体误入歧途时，它们通常会表现出突变或其他一些可识别的缺陷。这些错位的受体倾向于在细胞质中被称为聚合体的蛋白质堆积所堵塞。在Allison佳博体育工作的2011届毕业生Michelle Munyikwa解释说，甲状腺激素受体的一些突变确实是变形的。她指出，错误折叠是甲状腺激素受体定位错误的常见特征。
破坏结构/破坏功能
“蛋白质需要特定的结构才能正常工作，所以如果结构被破坏，那么它们的功能就会被破坏，它们就会聚集在一起，往往无法工作，”Munyikwa说。“它们有一系列氨基酸，这些氨基酸相互作用形成3-D结构。因此，如果由于某种原因，某些东西有点奇怪，并且它们没有按照预期的方式折叠，那么它们就无法工作。”
艾莉森指出，一个定位错误、方向错误的甲状腺激素受体——卡在细胞核DNA拱顶外——无法发挥作用。甲状腺激素受体功能不正常会导致基因表达的可怕后果，基因表达是一个多步骤的生化过程，基因中包含的DNA是通过这个过程发挥作用的。
“有各种各样的事情可能发生。在某些情况下，某些特定的基因应该被表达出来，但却没有。”Allison解释道。“这可能导致对细胞分裂缺乏控制。”
她说，一个细胞应该停止分裂，但却继续分裂和增殖，最终可能导致某种形式的癌症。她补充说，甲状腺激素受体的一些突变本身可能会带来麻烦。
“我们已经研究了一种被认为是致癌的受体形式——一种致癌形式。它有更多的细胞质定位。它被招募到这些聚合体中，”艾莉森说。
“这种致癌蛋白还可以将正常受体拉入聚合体；它与正常受体相互作用，并将其带到错误的位置，”她继续说道。“这就是为什么我们把它称为交通管制。”
直到大约八年前，研究甲状腺激素受体的科学家认为，它的细胞内交通控制基本上是单行道：甲状腺激素受体从细胞质开始，如果一切顺利，它会进入细胞核并开始工作。然后，Allison的佳博体育证明了这种蛋白质有两种移动方式——进出细胞核。
Allison说：“我们发现甲状腺激素受体并不像人们几十年来认为的那样，只是进入并停留在那里，与DNA结合并调节基因：它在细胞核和细胞质之间穿梭。”“我们仍然没有真正理解这一点的生理意义，但这意味着我们开始寻找它如何进入细胞核的机制，然后我们发现我们还必须研究它是如何出来的。”
神秘的出口过程
Allison说，输出——甲状腺激素受体蛋白从细胞核中穿梭出来的一种或多种机制——是一个几乎完全未被研究的过程，但它可能对理解某些癌症和甲状腺激素紊乱是如何起作用的很重要。
“没有人考虑过出口，”她说。“他们研究了甲状腺激素受体的突变，并说，哦，它影响激素结合，或者可能影响受体与基因相互作用的方式。但是一些突变发生在细胞的某些区域，我们很确定这些区域与核输出有关。因此，这些癌细胞或其他疾病的部分缺陷可能与交通控制的错误调控有关。”
艾莉森的工作揭示了许多关于甲状腺激素受体使用机制的见解，特别是对其流量模式比她想象的要复杂得多的理解。科学家们曾经认为这是一条简单的单向蛋白质路径，经过多年的研究，发现它类似于高速公路交汇处的分子版本。受体不仅在细胞核内外移动，而且现在有证据表明，它有许多生物化学途径可供选择。
“我们认为一个核定位序列就足以将其带入细胞核。嗯，它似乎有两个。为什么有两个呢？我们正在努力弄清楚。它似乎也可能有多达三个出口序列，”艾莉森说。“甲状腺激素受体似乎以自己复杂的方式做所有事情。”
艾利森的佳博体育开始更仔细地观察受体的交通模式，详细地绘制出每个生化转弯、扭曲和变道的地图。佳博体育的博士后研究员Manohara Mavinakere已经开始了Allison所说的对不同输出序列的“非常系统的解剖”。他将检查涉及的各种氨基酸，努力确定最小序列——甲状腺激素受体遵循其路线的最短生化信号。
“这是一个艰苦的过程，你可以想象，如果你开始改变蛋白质内的序列，你可能会改变三维结构或改变其他功能，”艾莉森说。“你必须做非常仔细的测试，以确保你所做的事情与出口严格相关，不会干扰其他事情。这就像解决一个谜题。”
